Nouvelles

Aug 31, 2023

Modélisation informatique et synthèse de variantes pyridine du benzoyle

Scientific Reports volume 13, Numéro d'article : 12236 (2023) Citer cet article 283 Accès 1 Détails Altmetric Metrics Les glioblastomes sont des tumeurs cérébrales très agressives pour lesquelles les options thérapeutiques sont

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 12236 (2023) Citer cet article

283 Accès

1 Altmétrique

Détails des métriques

Les glioblastomes sont des tumeurs cérébrales très agressives pour lesquelles les options thérapeutiques sont très limitées. Dans une quête de nouveaux médicaments anti-glioblastome, nous nous sommes concentrés sur des modifications structurelles spécifiques de la structure du benzoyl-phénoxy-acétamide (BPA) présente dans un médicament hypolipidémiant courant, le fénofibrate, et dans notre premier prototype de médicament contre le glioblastome, PP1. Nous proposons ici des analyses informatiques approfondies pour améliorer la sélection des candidats médicaments contre le glioblastome les plus efficaces. Initialement, plus de 100 variations structurelles du BPA ont été analysées et leurs propriétés physicochimiques, telles que la solubilité dans l'eau (− logS), le coefficient de partage calculé (ClogP), la probabilité de croisement du BBB (BBB_SCORE), la probabilité de pénétration dans le SNC (CNS-MPO) et la cardiotoxicité calculée. (hERG), ont été évalués. Cette approche intégrée nous a permis de sélectionner des variantes pyridine du BPA qui présentent une pénétration améliorée du BBB, une solubilité dans l’eau et une faible cardiotoxicité. Ici, les 24 principaux composés ont été synthétisés et analysés en culture cellulaire. Six d’entre eux ont démontré une toxicité pour le glioblastome avec une IC50 allant de 0,59 à 3,24 µM. Il est important de noter que l’un des composés, HR68, s’est accumulé dans le tissu tumoral cérébral à 3,7 ± 0,5 µM, ce qui dépasse de plus de trois fois la CI50 de son glioblastome (1,17 µM).

Les glioblastomes sont les néoplasmes cérébraux les plus agressifs avec un taux de survie des patients à 5 ans extrêmement faible, inférieur à 5 %1. Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), les tumeurs gliales sont classées en grade I et II (gliomes de bas grade), grade III (anaplasique) et grade IV (glioblastome)2. Les traitements standard actuels comprennent une résection chirurgicale maximale, suivie d'une radiothérapie ainsi que d'un traitement concomitant et d'entretien avec le témozolomide (TMZ)3. En outre, une grande variété de modifications génétiques et épigénétiques différentes ont été trouvées dans les glioblastomes, parmi lesquelles les mutations p53, EGFR, PTEN et IDH sont les plus courantes4,5,6,7,8,9. Cependant, ces cibles moléculaires validées, ainsi que les immunothérapies, notamment les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire10, les vaccins contre les tumeurs11 et les thérapies par cellules T du récepteur d'antigène chimérique (CAR T)12, ont toutes été étudiées de manière approfondie, mais n'ont pas réussi à améliorer de manière significative les résultats thérapeutiques chez les patients atteints de glioblastome.

Il y a plusieurs raisons pour lesquelles il est difficile de développer des thérapies plus efficaces contre le glioblastome : (1) Les glioblastomes sont caractérisés par de nombreuses voies dérégulées qui ne peuvent pas être bloquées simultanément par une seule thérapie13 : (2) Les glioblastomes sont des tumeurs hautement infiltrantes et hétérogènes qui sont très difficiles à éliminer. retirer par résection chirurgicale sans compromettre la fonction des zones cérébrales environnantes14 ; (3) Il est difficile de diagnostiquer les glioblastomes à un stade précoce, c'est pourquoi de grosses tumeurs hautement infiltrantes et vascularisées sont souvent présentes au moment du diagnostic15 ; (4) L'utilisation de modèles syngéniques de rongeurs et dérivés de patients est courante pour optimiser les protocoles cliniques. Un problème majeur est que ces tumeurs expérimentales sont généralement environ 103 à 104 fois plus petites que les tumeurs réelles chez l'homme. Par conséquent, les données provenant des expériences d’administration de médicaments, de rétention de médicaments et de pénétration tissulaire obtenues à partir de ces petits modèles animaux sont difficiles à extrapoler aux patients atteints de glioblastome16 ; et enfin (5) La barrière hémato-encéphalique (BHE) empêche la majorité des médicaments anticancéreux d'atteindre les sites tumoraux à des concentrations cliniquement pertinentes, et les méthodes actuelles visant à améliorer la pénétration de la BHE ne sont pas très efficaces pour les patients atteints de glioblastome17.

Un médicament qui traverse facilement la BHE est le témozolomide (TMZ). Lors de l'administration orale, la concentration plasmatique maximale de TMZ peut être atteinte en une heure environ et la demi-vie d'élimination est d'environ 1,8 h. Il est important de noter que l’efficacité de pénétration du TMZ dans le système nerveux central (SNC) est estimée expérimentalement à environ 20 % des niveaux plasmatiques. Ceci est important car l’application de cette estimation pour calculer le logBB (distribution cerveau-sang)18 produit une valeur de -0,7, ce qui indique une capacité élevée du composé à franchir la BBB. Malgré ces caractéristiques positives, les patients atteints de glioblastome traités au TMZ développent une résistance au TMZ et les tumeurs récurrentes sont pratiquement incurables19.